Behandlung von Fettstoffwechselstörungen

Mechanismus der LDL-Senkung: Hochregulation der LDL-Rezeptoraktivität und Hemmung der HMG-CoA Reduktase, dem Schlüsselenzym der Cholesterinbiosynthese. Die Inzidenz der KHK konnte in Studien bei Primär- und Sekundärprävention um 25-60 Prozent gesenkt werden, während die Gesamtmortalität um 30 Prozent abnahm. Die Dosierung, die benötigt wird, um eine bestimmte LDL-Senkung zu erreichen, variiert innerhalb der Statine. Die Senkung ist zu dem nicht proportional zum Dosisanstieg, sondern kurvilinear. Die maximal erreichbare Absenkung liegt zwischen 25 und 60 Prozent. Alle Statine senken die Triglyzeride (Atorvastatin und Simvastatin am stärksten). Je höher die Triglyzeride, desto ausgeprägter der Effekt. Statine haben aber keine Wirkung bei Vorliegen einer Chylomikronämie. Zusätzlich wird das HDL-Cholesterin gesteigert, Simvastatin ist seit 1999 zur HDL-Steigerung zugelassen.
Weitere positive Effekte der Statine bestehen durch eine absenkende Wirkung auf Fibrinogenspiegel und die Plasmaviskosität, sowie verbesserte Immunmodulation nach Transplantation, Suppression von tPA und Aktivierung der NO-Synthetase. Studienergebnisse:
Ausreichend starke Reduktion des Serum-Cholesterinspiegels reduziert die Sterblichkeit und die Infarktrate von hypercholesterinämischen Patienten mit koronarer Herzkrankheit signifikant und relevant. Dieser in der 4S-Studie durch den CSE-Hemmer Simvastatin erbrachte Beweis wurde durch eine 8-Jahres-Nachbeobachtung ergänzt. Sie zeigt, daß die Simvastatin-Wirkung dauerhaft ist, und auch langfristig die gute Verträglichkeit erhalten bleibt. Die 4S-Studie umfaßte 4.444 Patienten mit Angina pectoris oder überstandenem Herzinfarkt und einem Serum-Cholesterinspiegel zwischen 5,5 - 8,0 mmol/l (212 - 309 mg/dl). Sie wurden doppelblind durchschnittlich 5,4 Jahre lang entweder mit Simvastatin (20 - 40 mg/Tag) oder mit Plazebo behandelt. Die Überlebenskurven strebten nach etwa 1,5 Jahren auseinander und divergierten kontinuierlich. Am Ende der Doppelblind-Studie war die kumulative Gesamtsterblichkeit in der Simvastatingruppe um 30 % niedriger als in der Plazebogruppe - ein statistisch hochsignifikanter Unterschied. Die KHK-Sterblichkeit wurde um 42 %, die Häufigkeit schwerwiegender koronarer Ereignisse um 34 % herabgesetzt. An die Studie schloß man eine offene Nachbeobachtung an: Durchschnittlich 1,5 Jahre (bis zu 2 Jahre) nach Abschluß der Doppelblindphase wurde die Sterblichkeit der Studienteilnehmer ermittelt. In der Nachbeobachtungsphase setzte sich die Divergenz der Überlebenskurven fort, Für die Therapie der koronaren Herzkrankheit ist die nachhaltige Senkung des Cholesterinspiegels also von großer Bedeutung. Daß die Bedeutung einer Beeinflussung der Lipidparameter auch für Patienten mit Risikofaktoren, aber ohne manifeste KHK, bislang unterschätzt wurde, belegen die Ergebnisse der AFCAPS/TexCAPS-Studie mit Lovastatin.

Tipps für die Praxis: Die Adsorption von Lovastatin wird durch gleichzeitige Nahrungsaufnahme verbessert. Es sollte deshalb mit den Mahlzeiten eingenommen werden. Pravastatin sollte nüchtern eingenommen werden. Auf die anderen Statine hat die Nahrungsaufnahme keine klinisch nennenswerten Effekte. Da die endogene Cholesterinbiosynthese um Mitternacht einen Höhepunkt erreicht, sollten alle Statine abends eingenommen werden. Die prävalierende Ausscheidung erfolgt nach hepatischer Transformation überwiegend über die Galle. Bei Patienten mit Leberzellschaden oder Transaminasen- bzw. GGT-Erhöhung ist eine Dosisanpassung erforderlich; gegebenenfalls muß eine andere Substanzklasse (z. B. Anionenaustauscher) verwendet werden. Schwangerschaft und Stillzeit sind absolute Kontraindikationen.

Nebenwirkungsspektrum: Die häufigsten NW der Statine sind gastro-intestinale Störungen, Muskelschmerzen (meistens symmetrisch, z. B. Oberschenkel oder Schultergürtel). Eine Erhöhung von Transaminasen und GGT kann bis zum 2-fachen des oberen Normwertes bei fehlen weiterer Symptome toleriert werden. Creatinkinase bis zum 3-fachen bei Fehlen von Muskelschmerzen. Eine Myopathie ist definiert als Muskelschmerz und CK > 1000 U/L und tritt nur selten auf. Periphere Neuropathie, Schlafstörungen und Alpträume sind möglich. Für Patienten, bei denen zentral-nervöse Nebenwirkungen auftreten, kann ein Statin ausprobiert werden, das die Bluthirnschranke nicht passiert (z. B. Pravastatin). Obwohl Hepato- bzw. Myotoxizität selten sind, treten sie häufiger bei Komedikation mit Präparaten auf, die über die Cyclooxygenase P-450 metabolisiert werden. Die meisten Statine werden ebenfalls über diesen Weg verstoffwechselt (Simvastatin, Atorvastatin, Lovastatin, Cerivastatin über P-450 3A4; Fluva über P-450 2C9). Lediglich Pravastatin wird sulfatiert, so daß hier eine therapeutische Alternative besteht. Lovastatin sollte nicht zusammen mit Nikotinsäurederivaten gegeben werden, da eine Myopathie in bis zu 1% der Fälle auftritt. Auch die Applikation von Statinen in Kombination mit Fibraten erhöht die Wahrscheinlichkeit für das Auftreten von Myopathien. Vorsicht ist besonders bei hohen Dosen eines Statins und Fibraten geboten.

Verfügbare Präparate: Cholestyramin und Colestipol. 4g Cholestyramin sind äquivalent zu 5 g Colestipol. Normalerweise sollten 2-4 Beutel Cholestyramin pro Tag eingenommen werden (mit Wasser, Tee oder Saft). Möglichst 1 h vor oder 2 Stunden nach dem Essen, niemals zusammen mit anderen Medikamenten. Die LDL-Cholesterinsenkung beträgt je nach Dosierung 10-20% vom Ausgangswert.

Wirkungsmechanismus: Unterbrechung des entero-hepatischen Kreislaufs von Gallensäuren und dadurch Erhöhung der Konversion von Cholesterin in Gallensäuren in der Leber. Da auch der VLDL-Turnover gesteigert werden kann, sind Triglyzeriderhöhungen möglich. Als primäre Indikation ist die Behandlung von Kindern. Ferner können diese präparate als Zusatztherapie zu Statinen gegeben werden, wenn diese nicht ausreichend sind, oder NW auftreten.

Nebenwirkungsspektrum: Völlegefühl, Obstipation, Triglyzeriderhöhung, hyperchlorämische Azidose (bei Niereninsuffizienz).

Derzeit ist in Deutschland NIASPAN^®, ein Nikotinsäurepräparat mit verzögerter Freisetzung des Wirkstoffes, erhältlich. Nikotinsäure gehört zum Vitamin B-Komplex. Es hemmt die Freisetzung der Fettsäuren aus dem Fettgewebe und führt so zu einer Senkung von Triglyzeriden, LDL-Cholesterin und Lp(a) sowie einer Erhöhung von HDL-Cholesterin. Niaspan ist zur Zeit das einzige Präparat, das zu einer Senkung erhöhter Lp(a)-Spiegel führt. Prospektive Studien zur Wirkung auf die kardio-vaskuläre Mortalität (Sterblichkeit wegen Herz-Kreislaufkrankheiten) fehlen jedoch noch.

Indikationen: Kombinierte Hyperlipoproteinämie mit HDL-Erniedrigung, HDL-Erniedrigung und Hypercholesterinämie, evtl. bei Hyperlipoproteinämie(a).

Nebenwirkungsspektrum: Häufigste Nebenwirkung ist der Flush (Hitzegefühl, Hautrötung, evtl. Kribbelgefühle), der ein bis vier Stunden nach Einnahme beginnen und über Stunden anhalten kann. Es handelt sich dabei um eine Reaktion auf ein Abbauprodukt der Nikotinsäure, die Nicotinursäure, und nicht um eine allergische Reaktion. Üblicherweise tritt ein Gewöhnungseffekt ein, wenn die entsprechende Dosis weiter eingenommen wird. Durch die verzögerte Freisetzung des Wirkstoffes treten Flush-Episoden seltener als bei den älteren Präparaten auf.

Das Auftreten eines Flush kann vermieden werden, wenn einige Maßnahmen bei der Einnahme beachtet werden.

1. Die Niaspan-Dosis sollte langsam gesteigert werden:
   
   1 bis 2 Wochen 375 mg pro Tag
   
   1 Monat 500 mg pro Tag
   
   1 Monat 2 x 500 mg pro Tag,
   
   bis die Zieldosis von 2.000 mg pro Tag erreicht ist. Wenn der gewünschte Effekt unter 1.000 oder 1.500 mg erreicht ist, braucht die Dosis nicht weiter gesteigert zu werden. Bei nicht zu tolerierenden Nebenwirkungen sollte auf die nächst niedrige Dosis reduziert werden. Da die Freisetzung des Wirkstoffes bei der 500 mg-Tablette am konstantesten ist, ist diese am besten verträglich. Wenn eine stabile und gut verträgliche Dosis erreicht ist, kann die Einnahme der 1.000 mg-Tablette probiert werden.
   
   
2. Die gesamte Niaspan-Dosis sollte immer abends direkt vor dem Schlafengehen nach einem kleinen fettarmen Snack eingenommen werden.
   
   
3. Am Abend sollten Alkohol, heiße Getränke (v. a. Kaffee) sowie stark gewürzte Speisen gemieden werden, da diese einen Flush provozieren.

Sollte es trotz der genannten Maßnahmen zu einem Flush kommen, kann die Verträglichkeit durch die Einnahme von ASS 100 mg 30 Minuten vor der Einnahme von Niaspan verbessert werden (oft nur wenige Tage erforderlich). Als "Notfallmedikament" kann Ibuprofen 200 mg dienen. Wenn ein Flush beginnt, verhindert die sofortige Einnahme von Ibuprofen die volle Ausprägung.

An Nebenwirkungen können außerdem Magen-Darm-Beschwerden, eine verminderte Glukosetoleranz, Erhöhungen der Leberwerte, des Nüchternblutzuckers und der Harnsäure sowie eine leichte Verringerung der Thrombozytenzahl auftreten.

Ezetimib (Ezetrol) hemmt die Cholesterinaufnahme im Darm. Dabei wird sowohl die Wiederaufnahme von körpereigenem Cholesterin, das mit der Gallensäure in den Darm gelangt, wie auch von Nahrungscholesterin gebremst.
Ezetimib wird bei der Hypercholesterinämie oder auch bei der kombinierten Hypercholesterinämie eingesetzt. Meist erfolgt die Therapie in Kombination mit einem Statin, wodurch eine sehr gute Wirkung erzielt werden kann. Die Dosierung beträgt immer 10 mg pro Tag.

Nebenwirkungsspektrum: Ezetimib als Einzeltherapie kann selten zu Kopf- oder Bauchschmerzen führen. Bei Kombination mit einem Statin sind die Nebenwirkungen wie bei Statinen zu beachten.

Wirkungsmechanismus: Fibrate erhöhen die Oxidation freier Fettsäuren in Leber und Muskel. Dadurch werden weniger triglyzeridreiche Lipoproteine in der Leber produziert. Im Muskel bewirken sie eine Aktivierung der Lipoproteinlipase (via Oxidation freier Fettsäuren). Fibrate sind primär zur Triglyzeridsenkung indiziert. Fenofibrat hat vermutlich eine stärkere Wirkung auf das LDL-Cholesterin als Gemfibrozil und Clofibrat und Bezafibrat.

Nebenwirkungsspektrum: Gastro-intestinale Störungen, Bauchschmerz, Förderung der Bildung von Gallensteinen, erektile Dysfunktion, Myositis, Verschlechterung einer vorbestehenden Niereninsuffizienz, Leberenzymerhöhung.

Eine Hypertriglyzeridämie wird am besten mit Ernährungsumstellung, regelmäßigem Sport und Fibraten therapiert. Omega-3-Fettsäuren und Nicotinsäure haben ebenfalls günstige Effekte.
Eine reine Hypercholesterinämie wird nach Ernährungsumstellung am effektivsten mittels Statin, ggf. in Kombination mit Ezetrol behandelt. Anionenaustauscherharze sind ebenfalls effektiv und werden vor allem bei Kindern, Schwangeren, in der Stillzeit und bei Unverträglichkeit von Statinen und Ezetrol eingesetzt.
Bei Patienten mit gemischter Hyperlipoproteinämie sollte die Therapieentscheidung danach ausgerichtet werden, ob die Triglyzerid- oder Cholesterinerhöhung überwiegt. Die Grundlage der Therapie ist immer Ernährungsumstellung und Sport. So können meist die Triglyzeride gut gesenkt werden. Die verbleibende Hypercholesterinämie kann dann mittels Statinen, ggf. in Kombination mit Ezetrol, therapiert werden.
Patienten mit erniedrigten HDL-Spiegeln profitieren bei Übergewicht von einer Gewichtsreduktion und unabhängig vom Gewicht von regelmäßigem Ausdauersport. Wenn diese Maßnahmen nicht genügen, kann Nikotinsäre die HDL-Cholesterin erhöht und Triglyzeride senkt, eingesetzt werden. Fibrate und Statine heben ebenfalls den HDL-Spiegel an.

Wenn Lp(a) erhöht ist, soll ein LDL-Cholesterin von unter 115 mg/dl erreicht werden. Zusätzlich kann die Einnahme von Niaspan erfolgen, um Lp(a) etwas zu senken.

Fazit:
Fettstoffwechselstörungen lassen sich gut behandeln. Bestehen bereits Anzeichen einer Atherosklerose, so sollte entsprechend aggressiv therapiert werden, um die immer noch hohen Mortalitätsraten aufgrund kardio-vaskulärer Erkrankungen weiter zu senken.